高尿酸症是痛风最重要的生化基础，要根治痛风，必须先控制高尿酸血症。而形成高尿酸血症的原因不外乎以下四个方面：内源性的尿酸生成增加，外源性尿酸生成过多，尿酸排出减少，肾小球滤过率下降。
内源性尿酸生成增加
内源性尿酸生成增多的定义是：在低嘌呤饮食（<300mg/d）5天后，24小时尿中尿酸排出总量仍然大于600mg者。内源性尿酸生成又可细分为遗传性的生成过多和获得性的生成过多。
遗传性尿酸生成过多主要是基因突变或与尿酸相关的酶缺陷，约占15%~20%，多在幼年或青少年时期即有痛风发作；获得性的尿酸生成过多一般多由核酸转化率增加、细胞增殖性或凋亡过快的疾病所致，患者细胞中有大量核酸分解，因而导致尿酸产生增加，痛风发作，这部分患者多见于银屑病、白血病及某些生长迅速的恶性肿瘤。
其他一些临床疾病比如大面积烧伤、低血压休克、过量饮酒，以及各种慢性缺氧性疾病如慢性支气管炎、高山缺氧症（一般须在3500米以上地区）等，均可因体内ATP（一种高能化合物）降解加速，其降解产物如次黄嘌呤等进一步生成尿酸而导致高尿酸血症和痛风。
外源性尿酸生成过多
主要指摄入富含嘌呤的高蛋白、高热量饮食。高嘌呤饮食可直接使血尿酸浓度升高，甚至达到相当于痛风患者的水平。外源性尿酸生成过多在原发性痛风患者人群中可能不足10%，而大多数患者即使进食无嘌呤饮食，血尿酸也仍可升高，痛风会依旧发作。
因此可见，高嘌呤饮食等外源性的尿酸生成过多并非是痛风的原发病因，但大量进食富含嘌呤的食物可使外源性的尿酸水平迅速升高，却常常是痛风性关节炎急性发作的诱因。
尿酸排出减少
正常人每日尿酸生成量较为恒定，即600~750mg，痛风患者尿酸生成量可明显增加（内源性或外源性），有时每日可高达2000~3000mg，远远超过肾脏的排泄能力而导致血尿酸升高。
但部分原发性痛风患者血尿酸生成并无明显增加，而是由于肾小管对尿酸重吸收和（或）分泌减少而引起痛风，尤其以分泌减少为主。此时患者尿液中尿酸排出并不增加，有时反而减少，这种肾小管对尿酸重吸收与分泌障碍的发生，与尿酸转运相关的蛋白和基因密切相关。
尿酸为极性分子，不能自由通过细胞膜，因此其在肾近曲小管的重吸收和分泌地过程依赖于离子通道。目前，已经明确有四种尿酸盐转运蛋白参与人近曲肾小管对尿酸盐的转运。
肾小球滤过率下降
这也是引起尿酸排出减少的重要原因之一，也是高尿酸血症和痛风发病的主要机制，占80%~85%。各种肾脏疾病引起肾小球滤过率下降时均可致血尿酸升高。有证明表明，当肌肝清除率（评估肾小球滤过功能的指标）低于30时，即可发生明显的高尿酸血症。
其他能引起肾脏尿酸清除率降低而致高尿酸血症和痛风的疾病有肾上腺皮质减退症、甲状腺功能亢进症、原发性甲状腺功能减退症等。此外，糖尿病酮症酸中毒、乳酸性酸中毒及其他原因引起的酮症（如饥饿和酒精引起的）等皆可通过抑制肾小管尿酸分泌使尿酸排出减少，但极少会导致痛风且多为暂时性高尿酸血症。
除此之外，多种药物也可通过抑制肾小管分泌尿酸使肾脏清除尿酸功能下降而致血尿酸升高，其中包括痛风急性期最常用的镇痛药——非甾抗炎药。利尿剂也可引起高尿酸血症，其发生率大约为20%。而长期使用环孢素者，大约有10%会发生痛风性关节炎。这些药物在常规剂量下短期使用没有问题，但长期间应用或剂量偏大时就应引起注意。
